原标题：合并共患病的RA患者，这回“赚大了”！
“乐学菁修”病例专栏项目将聚焦强直性脊柱炎及类风湿关节炎，以临床医生分享真实病例+特邀专家点评的形式，分期定时上线。病例着眼于解决临床实际问题，旨在帮助临床风湿免疫科医生建立规范诊疗思路，提升诊疗水平，最终促进临床实践的开展，惠及广大患者。
导语
类风湿关节炎(RA)是以慢性、对称性多关节炎症为主要体现的一种系统性自身免疫性疾病，除了侵犯关节外，尚可侵犯肺、浆膜、心脏、血液、血管、神经等组织器官。临床中对于合并多种共患病的RA患者该如何明智的选择治疗方案？
本期我们特邀 西安交通大学第二附属医院风湿免疫科任彬诚医师进行病例分享，特邀 昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科主任徐健教授给予精彩病例评述。
01.病例抢先看
患者李x，女性，54岁。
主诉及现病史：因“多关节肿痛 9月，加重伴活动受限4月”于2019年8月入院；
1
2018年12月，患者出现反复多关节肿痛，以双手掌指关节、双膝关节为著，无明显肿胀。自觉晨僵，约10min好转，未予重视。
2
2019 年5月，患者上述症状加重，关节肿胀明显，晨僵约半小时，双腕、双膝活动受限，当地医院给予甲氨蝶呤（MTX）联合柳氮磺胺吡啶治疗，症状减轻，2周后症状再次加重。
3
2019年8月，患者症状明显加重，活动明显受限，晨僵约1h。
4
追问病史发现患者既往存在贫血数年，无痔疮，无例假异常，反复治疗效果不佳。
体格检查
心肺腹未见明显异常，双手掌指关节、双腕、双膝关节肿胀，有压痛，双膝、双腕活动受限。
辅助检查
- 血常规：WBC 3.3 × 10 9 /L，RBC 2.9× 10 9 /L，Hb 82 g/L， ESR 66 mm/h，CRP 178 mg/L；
- 抗CCP 500 U/L，RF 83 UI/ml，自身抗体阴性，ANCA阴性；
- 结核、乙肝、布氏杆菌(-)，PCT、G试验、GM试验、内毒素(-)；
- 影像学检查 ： 胸部 CT未见明显异常； 心脏超声未见明显异常； 腹部超声见脾稍大，厚度3.6cm，肋下未及； 腕关节磁 共振提示滑膜增生（图1）；
图1. 双腕关节磁共振
- 骨穿结果回报： 骨髓增生活跃，巨核细胞易见，血小板小簇成堆易见，粒系比例明显增多，网状细胞比例明显增多。纤维组织及反应性浆细胞增多；
- 量表评估： DAS28量表6.2分，视觉模拟评分（VAS）评分8分，焦虑自评量表（SAS）评分62分。
诊断
RA、贫血、焦虑状态
治疗经过：
1
治疗方案：皮下注射阿达木单抗40mg，每两周一次；口服甲氨蝶呤10mg，每周一次；口服叶酸片5mg，每周一次；口服碳酸钙600mg，每日一次；口服阿法骨化三醇0.5ug，每日一次
2
患者治疗6周后来院复查，患者贫血改善(血常规参数WBC 4.6× 109 /L，RBC 3.9× 109 /L，Hb 102g/L，ESR 15mm/h，CRP 7mg/L)。双腕、双膝关节轻度肿胀，有压痛，较之前明显缓解。患者DAS28评分2.8分，VAS评分2分，SAS评分38分。
病史小结
患者为中老年女性，以多关节肿痛起病，病程进展较快，患者症状较重，疾病活动度高，且伴慢性贫血和焦虑状态，明确RA诊断并给予传统药物治疗后效果不佳，症状加重。给予阿达木单抗注射液后关节炎症状有效缓解，贫血指标和焦虑评分也出现有效改善。
专家简介
任彬诚
医师，医学硕士
西安交通大学第二附属医院 风湿免疫科
长期工作临床一线，主要从事自身免疫性疾病的发病机制及治疗研究。硕士期间就读于第四军医大学，参与完成国家科学自然基金（81370958）一项以及陕西省自然科学基础研究计划（2015JM8468）一项。期间参与发表SCI论文两篇，中文核心期刊三篇。
02.病例述评
TNF-α不容小觑
还可能会引起RA患者贫血和焦虑
RA是一种多因素导致的复杂性自身免疫性疾病，以对称性多关节病变为主，受损关节呈进行性破坏，后期易发生功能障碍，严重影响患者的生存质量。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与RA病理改变密切相关，研究表明RA患者的TNF-α浓度显著高于正常对照人群，且外周血TNF-α浓度与RA活动度显著相关 [1] ，那么TNF-α在RA病理生理中发挥怎样的作用呢？
基础研究显示在一般的情况下，滑膜细胞自分泌的骨形态生成蛋白(BMP)会下调多种促炎细胞因子，使之维持较低的水平。但当机体内的TNF-α水平升高时，滑膜细胞被激活，BMP合成增加，对下游的促炎细胞因子的抑制作用减弱，机体内的炎症因子水平出现一定的上升，且高水平的BMP会参与免疫细胞的募集和激活。此外TNF-α会直接增加促炎细胞因子的合成。多重机制综合作用，最终导致RA的发生 [2] (图2)。
图2. TNF-α在RA病理生理中发挥的作用
除了侵犯关节外，我们都知道RA还可侵犯全身各个系统，包括心脏、血管、血液、神经等。其中RA对血液系统的影响，常见的是轻、中度贫血 [3] ，这同样与TNF-α的作用密不可分。TNF-α可通过直接和间接机制，抑制红细胞的生成，引发或加重贫血 [4,5] (图3)。
图3. TNF-α对血液系统的影响
此外，研究表明RA患者的广泛性焦虑障碍的发生率高达16.9% [6] ，这一方面归因于RA患者关节滑膜炎持久反复发作导致关节内软骨和骨的破坏，使患者丧失关节功能、出现关节畸形，给患者带来巨大的身心痛苦和精神负担。另一方面，TNF-α水平与焦虑程度呈正相关，促炎细胞因子可能影响与焦虑相关的单胺类神经递质的代谢 [6,7] 。
综上，本例RA患者病情严重、进展迅速，且患者伴发贫血和焦虑状态，这可能与TNF-α水平升高密切相关，所以给予上述患者肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)治疗。
TNF-α抑制剂一举多得
提供诸多附加获益
2016 EULAR最新RA指南强调，RA确诊后应尽可能早地开始传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)治疗，通过快速实现达标(缓解/低疾病活动度)，进而预防关节破坏进展，维持良好肢体功能水平 [8] 。其中MTX为RA治疗的锚定药物。存在MTX禁忌时，考虑单用来氟米特(LEF)或柳氮磺吡啶(SSZ)。
然而对于早期关节损害；多处关节肿胀；≥2种csDMARDs治疗失败；RF/ACPA阳性特别是高水平；高CRP/ESR水平；中重度疾病活动的患者，以csDMARDs为基础的治疗方案难以满足患者治疗需求。2016年EULAR 推荐，临床上对于经csDMARDs治疗未达标的RA患者，可与生物制剂DMARDs(bDMARDs)联合使用 [8] 。
阿达木单抗是全球上市的首个抗TNF全人源单抗，能与可溶性及跨膜的TNF-α特异性结合，阻断TNF-α的炎症反应 [9] 。本例确诊RA合并贫血和焦虑状态的患者，接受MTX+SSZ治疗效果欠佳且病情进展较快，在给予阿达木单抗注射后DAS28、VAS评分有效降低、且红细胞数量等血常规参数均较治疗前有效改善，提示阿达木单抗除改善RA关节病变外，还可提供诸多附加获益。
改善关节病变
Kavanaugh A等人纳入1032例活动性RA患者，随机接受阿达木单抗联合MTX、安慰剂联合MTX治疗。结果表明阿达木单抗治疗2周，显著改善关节肿胀数(SJC28)达39%、关节压痛数(TJC28)达33%，显著优于安慰剂。截至26周治疗终点时，SJC28、TJC28分别较基线改善高达72%、67%。提示阿达木单抗治疗快速，持久改善RA患者的关节肿胀、疼痛 [10] 。
图4. 阿达木单抗快速、持久改善RA患者关节肿胀、疼痛
另一项在真实世界中进行的DANBIO研究，比较了阿达木单抗、依那普利、英夫利西单抗治疗RA的疗效和依从性。研究结果显示csDMARD失败患者，阿达木单抗治疗6个月，临床达标更具优势 [11] 。
图5. 阿达木治疗6个月，临床达标更具优势
提供关节外获益
以本次分享的病例为例，患者在接受阿达木单抗治疗后贫血和焦虑状态有效改善，表明阿达木单抗治疗一举多得，是RA患者优选方案。目前不仅有丰富的临床实践经验证实阿达木单抗的关节外获益，还有大量的循证医学证据提供了有力补充。
Burmester GR等人对OPTIMA、PREMIER、DE019三项RCT进行汇总分析，评估血红蛋白改变。研究结果显示阿达木单抗治疗显著提高RA患者的血红蛋白水平、降低贫血的发生率 [12] 。
图6. 阿达木单抗治疗6个月，血红蛋白水平和贫血发生率有效改善
另一项研究评估了早期RA患者接受阿达木单抗治疗12周后血管功能的变化。研究结果表明阿达木单抗治疗可显著提高RA患者的血管舒张能力、改善患者的动脉粥样硬化，为患者提供心血管获益 [13] 。
图7. 阿达木单抗治疗可有效改善血管功能
同时还有研究证实阿达木单抗治疗后Wechsler成人智力问卷的IQ问卷总分、文字IQ评分和表现IQ评分均较治疗前显著改善，表明阿达木单抗治疗可显著改善患者的认知功能 [14] 。
专家提示
RA除具有特征性的慢性非特异性关节炎症改变外，还可伴有多种共患病，涉及范围较广。RA关节外表现的发病机制可能与免疫系统异常的全身反应，免疫复合物沉积，炎性介质作用，关节组织结构受损等有关。在诊治过程中提高对RA关节外表现的认识，将有利于对患者临床情况的全面评估。
TNF-α在RA的病理生理中发挥及其重要的作用，且可能会引起患者出现贫血和焦虑状态。
如上述病例所示，患者确诊RA伴发贫血和焦虑状态后，应选择有效的治疗方案同时改善RA关节病变和关节外表现。
阿达木单抗（修美乐）是全球上市的首个抗TNF全人源单抗，能与可溶性及跨膜的TNF-α特异性结合，阻断TNF-α的炎症反应，可以快速、持久改善RA患者的关节肿胀和疼痛，且有效缓解患者的贫血和焦虑状态，一举多得，为患者提供多重获益，是RA患者的优选治疗方案。
专家简介
徐健
主任医师，博士/博士后，博士研究生导师
美国冷泉港实验室高级访问学者
昆明医科大学第一附属医院 风湿免疫科主任
中国医师协会风湿免疫科医师分会常务委员，中国医师协会免疫吸附培训专业委员会常务委员，中华医学会风湿免疫病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组副组长，中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗协作组副组长，中国康复医学会骨与关节及风湿病专业委员会常务委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿病专家委员会常务委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病专业委员会血管炎学组、慢病管理学组常务委员;
云南省医师协会风湿免疫科分会主任委员，云南省免疫学会临床免疫分会主任委员，云南省医院协会医学免疫学专业委员会主任委员，云南省免疫学会常务理事；
主持国家自然科学基金3项、国家863及973子课题等研究课题20余项，共在国内外期刊杂志发表文章70余篇，其中SCI收录20余篇；获云南省科学技术进步奖三等奖3项，云南省卫生科技成果奖二等奖1项及三等奖3项。
*上述内容仅代表专家临床经验
小问答
参考文献：
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