众所周知，一切生物体都有一个内部的生物钟（昼夜节律），它保证生理功能在一天中的正确时刻发作。
近来，宣布在《Cancer Discovery》上的一项研讨标明，引发高致死性侵袭性脑瘤——胶质母细胞瘤的细胞，依赖于已改动的生物钟成长，而靶向其分子时钟可以将它们杀死。这一发现或许为该疾病拓荒新的医治途径。
胶质母细胞瘤是中枢神经体系最常见且最具侵袭性的肿瘤。确诊后生计超越五年的患者不到6％。它一般具多种基因表达谱，再加上其自我更新的干细胞(GSC)起着保持肿瘤的效果，使它可以敏捷对传统疗法发作耐药性。因而，迫切需要新的医治办法。
经过免疫组化染色的人胶质母细胞瘤细胞的共焦显微图画
无论是由于生活方式要素仍是中心时钟基因突变导致的昼夜节律紊乱，都与肿瘤的高发作率有关。在一些安排中，时钟基因可被用来促进癌症，它们被称为致癌基因。而在其他安排中，它们则可以充任肿瘤按捺因子。这种差异的来历是一个悬而未决的问题，找到它将有助于研讨人员确认肿瘤细胞绑架分子时钟以添加其本身生计时机的机制。
该研讨通讯作者、美国加州大学圣地亚哥分校医学院Zhen Dong及其搭档发现，在胶质母细胞瘤中，两个中心时钟基因BMAL1和CLOCK被增选为癌基因。该研讨团队首要调查到，这两个基因关于GSC的存活和增殖至关重要。比较之下，分解的胶质母细胞瘤细胞和正常的神经干细胞（由其发作GSC）好像都不依赖于这两个基因。研讨人员经过显现某些中心时钟成分的表达与患者预后之间的强相关性来验证这些发现。
研讨人员还发现，一种称为昼夜节律重编程的进程或许可以解说为什么GSC依赖于生物钟。昼夜节律重编程触及到昼夜节律时钟输出的改动，即在一个特定的细胞或安排中，受生物钟操控的基因调集发作了改动，这些基因在一天中动摇表达。该团队证明，GSC的昼夜节律时钟输出包含参加糖代谢和脂质组成的基因，而正常神经干细胞的昼夜节律时钟输出则不包含这些基因。糖代谢和脂质组成的改动已被证明有助于癌症的发展。
此外，研讨人员调查到，在缺少BMAL1和CLOCK的状况下，GSC的代谢才能发作了改动。研讨标明，GSC的昼夜节律重编程是由染色质的改动介导的。与正常神经干细胞比较，GSC中染色质的敞开区域更多，然后使BMAL1和CLOCK蛋白可以结兼并激活不同的基因。研讨人员随后将这些数据联系起来，标明BMAL1和CLOCK调理GSC中脂质代谢相关基因的表达，并指出CLOCK基因的致癌活性或许触及代谢途径（如下图）。
癌症干细胞中的昼夜节律重编程
从前的研讨描绘了昼夜节律重编程对各种影响（例如饮食改动，生理变老或运动）发作的反响。在一切这些状况下，昼夜节律重编程是呼应不断改动外部需求的快速且有用的办法。研讨人员在不同的器官之间也调查到了昼夜节律重编程的状况，例如，在患肺癌小鼠的肝脏中，重编程可以保证肝脏为肿瘤细胞成长供给满足的能量。现在呈现的状况是，昼夜节律的从头编程作为一种遍及机制，可以在必定程度上协助细胞、安排和整个生物体（无论是健康仍是患癌）习惯改动。
在最终一组试验中，研讨人员证明，直接或直接按捺BMAL1的小分子可以激烈按捺GSC的自我更新才能。假如运用其间一种分子医治带着GSC的小鼠，则它们的存活时刻会比未医治的小鼠更长。
该研讨团队表明，假如将这些发现效果转化为人类所用，还需要慎重，由于运用的小分子也会体系性地影响时钟机制的活动，或许会打乱健康安排中的正常生理进程，这或许会导致损害累积和过早变老的痕迹。一个更好的挑选或许是靶向诱导GSC中昼夜节律重编程的要素。这种办法可以阻挠癌细胞中与昼夜节律相关的基因表达改动，而不会搅扰生物体其他部位的时钟。
这些要素究竟是什么呢？或许是混合了多种要素，有些是细胞内部固有的，有些是外在的，有很大的或许性是协同效果。例如，像本研讨相同，当细胞癌变时，能量需求的改动或许会引起该细胞中发作的代谢产品发作显着的改动。反过来，这或许会影响染色质重塑，改动可被激活的基因，然后改动基因的有节律性转录。在细胞外，触及胰岛素和肾上腺素相关的信号途径在肿瘤中都会发作改动，并能从头激活癌细胞的生物钟，然后将全身信息整合到细胞的昼夜节律输出中。
这些体系性途径或许代表医治癌症的靶点。但是，这些途径对癌细胞中昼夜节律重编程的杂乱效果依然没有被人们所了解。尽管如此，研讨人员在寻觅侵袭性和无法治好的胶质母细胞瘤的医治靶点方面拓荒了新的篇章。
文章来历：我国生物器件网
